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(日本語) アラベル(アミノレブリン酸)の作用機序と併用禁忌(光線過敏症誘発薬)の科学

Sorry, this entry is only available in Japanese. (本記事には執筆途中の部分が多々あります、ご了承ください) 病院薬剤師の方と話す機会があり、次の質問を受けたので解説記事を書いてみます。 質問は「腫瘍を可視化するアラベルが光線過敏症を起こす薬剤と併用できないのは科学的にどのような理由なのでしょう?」 でした。私勉強不足でこの薬剤について知識がなかったので、この度勉強してみました。せっかくなので情報をまとめたので、どなたかの参考になればと思います。   アラベルとは まず、アラベルに含まれる有効成分の検索をしましたところ、成分は「アミノレブリン酸」(略:ALA)でした。 構造は以下の通りです。 ん?? 「どうやってこんなものが作用するの??UVも吸収しない(正確には日常的に触れるUVAとUVB)だろうに光線過敏症??」 というのが初めて見た瞬間の感想でした。調べていくといろいろとわかることがありましたので以下にまとめました。   アラベルの適応 悪性神経膠腫の腫瘍摘出術中における腫瘍組織の可視化 添付文書の記載そのままですが、手術で腫瘍を可視化するために使用される薬剤となります。   アラベルの作用機序 ALAを投与することで生体内でプロトポルフィリンIX(PPIX)が生成します。PPIXは400-410nmの青色光線による励起により赤色蛍光を発するので腫瘍が可視化できます。 アミノレブリン酸は腫瘍細胞に取り込まれ、プロトポルフィリンへと代謝されます。腫瘍細胞ではPPIXの生成速度が速く、PPIXからヘムの合成が遅いのでPPIXが腫瘍細胞に蓄積します。 というのが添付文書の内容です。   アラベルの科学 添付文書からは上記のような情報が得られましたが、科学的な情報がほとんど含まれていませんでした。そこで文献サーチに入りました。下記の文献がよくまとまっていましたね。 The Porphobilinogen Conundrum in Prebiotic Routes to Tetrapyrrole Macrocycles 上記の文献でも解説されていますが、下の図に示したように、ALAは生体内の酵素の働きにより二量化してピロール化合物であるピロールプロフィブリノーゲン(PBG)を形成します。さらにPBGが縮合することで、ポルフィリン化合物のウロポルフィリノーゲンが生成します。これがさらに代謝されることで、プロトポルフィリンIX(PPIX)が生成します。   有機化学に精通している人は、縮合方法にKnorrタイプとFischer-Finkタイプの2パターンあることがわかると思います。詳しく知りたい方は以下の文献を参照してもらえればと思います。(時間があるときに解説します) Competing Knorr and Fischer–Fink pathways to pyrroles in neutral aqueous solution   アラベルが光線過敏症を起こしうる薬剤と併用禁忌である理由 冒頭の質問になりますが、一見、光科学的知見からは光の影響を受けなそうに見えるアミノレブリン酸ですが、ポルフィリンへと代謝されて光との反応性を獲得するという機構でした。これによりポルフィリンが光線過敏症を起こす可能性があるために、その他の光線過敏症を起こしうる薬剤と併用禁忌となったのでしょう。 光線過敏症を起こす薬剤の光感受性を増強するなどのメカニズムがあれば科学的に興味深かったのですが、そのような情報は見つけられませんでした。   ポルフィリン症 調べた中で見つかったのですが、ポルフィリン症と言ってポルフィリンが体に蓄積される疾患があり、この疾患では光線過敏症症状が良く発生するみたいですね。つまり、ポルフィリン環はそれ自身に光反応性があり、皮膚障害を引き起こすということですね。   光線過敏症を起こしうる薬剤 光線過敏症を起こす薬剤のリストもありましたのでまとめておきます。赤字はポルフィリン類似物質です。 向精神薬 クロルプロマジン,プロメタジン,ジアゼパム,カルバマゼピン,イミプラミン 筋弛緩薬 アフロクァロン 抗ヒスタミン薬 ジフェンヒドラミン,メキタジン 抗菌薬 ナリジクス酸,エノサキシン,オフロキサシン,シプロフロキサシン,ロメフロキサシン,スパルフロキサシン,フレロキサシン,トスフロキサシン,テトラサイクリン,ドキシサイクリン 抗真菌薬 グルセオフルビン,フルシトシン,イトラコナゾール 消炎鎮痛薬 ケトプロフェン,チアプロフェン酸,スプロフェン,ピロキシカム,アンピロキシカム,アクタリット,ジクロフェナク,ナプロキセン 降圧薬 ヒドロクロロチアジド,トリクロルメチアジド,メチクラン,クロフェナミド,トリパミド,メトラゾン,フロセミド,塩酸チリソロール,ピンドロール,塩酸ジルチアゼム,塩酸ニカルジピン,ニフェジピン,カプトプリル,リシノプリル 抗糖尿病薬 トルブタミド,クロルプロパミド,グリベンクラミド,カルブタミド,グリミジンナトリウム 痛風治療薬 ベンズブロマロン 抗腫瘍薬 5-FU,テガフール,ダカルバジン,フルタミド 高脂血症治療薬 シンバスタチン 前立腺肥大治療薬 タムスロシン 光化学療法薬 8-メトキシソラレン,トリオキシソラレン,ヘマトポルフィリン誘導体 ビタミン薬 エトレチナート,ピリドキシン,ビタミン B12 抗リウマチ薬 金チオリンゴ酸ナトリウム,メトトレキサート 新しい皮膚科学 第三版 13章 物理化学的皮膚障害・光線過敏症 より引用   半減期は2.27時間だが禁忌薬剤とは2週間を空ける ALAはアミノ酸なので、半減期は2.27時間と短いです。 PPIXも4.91時間とそこまで長くない半減期となっています。 とすると2週間という併用回避はかなり長い印象を受けます。血漿からの消失が早いだけであり、皮膚に蓄積してしまうのでしょうか? わかり次第追記します。情報をお持ちでしたらコメントいただけると助かります。   CYPは大丈夫? ポルフィリンと聞いて思い出すのがCYP! ポルフィリンが増えると鉄に配位したりといろいろ影響しそうですが大丈夫なのでしょうか? これについてもまだ情報をあつめれていないので、見つかり次第更新します。     穴だらけの記事で申し訳ございません。 追記をお待ちください。読んでいただきありがとうございました。

(日本語) 乳び胸に対してオクトレオチドを処方する理由

Sorry, this entry is only available in Japanese. 質問を受けましたので、簡潔にまとめます。 今回の質問は、 「乳び胸の治療でサンドスタチン(一般名:オクトレオチド)を使用するんだけど、理由は?あと副作用で消化器症状が出るのはなぜ?」 というものです。 お恥ずかしながら、「乳び胸」という言葉は初めてでした。ということで、疾患の説明から入っていきます。   乳び胸(乳糜胸)とは? リンパ管の一種である「胸管」からリンパ液が漏出し、胸腔に溜まる症状のことを指すようです。 腹腔に溜まる例もある様ですね(乳び腹水に対してオクトレオチド投与が有効であった子宮頸癌)。 腸管から吸収された脂肪の おおよそ70% は腸間膜リンパ管→乳び槽→胸管へと移行していきます。乳び槽のリンパ液の 50~ 90%は小腸及び肝臓由来とされているようです。   オクトレオチドの作用機序と方意 作用機序 ヒトの脳下垂体からは、様々なペプチドホルモン(向腺性ホルモン)が分泌されます。 脳下垂体の上部に視床下部がありますが、視床下部はソマトスタチン(SS)を分泌し、脳下垂体からのホルモン分泌を抑制します。 (そのほかに膵臓ランゲルハンス島細胞や消化管からも分泌) オクトレオチドは、ソマトスタチンの誘導体であり、ソマトスタチン同様に脳下垂体からのホルモン分泌を抑制します。 そのため、脳下垂体から分泌されている成長ホルモンや甲状腺刺激ホルモンの分泌を抑制する目的で使用されます。 このオクトレオチドは、ソマトスタチンレセプター(SSTR)に結合して機能を発揮します。SSTRには1~5のサブタイプが存在しており、親和性はSSTR2>SSTR5>SSTR3の順序です。 それぞれの分布は SSTR2:脳, 腎臓 SSTR5:脳,心臓,副腎,胎盤,下垂体,小腸,骨格筋 SSTR3:脳,膵臓 上記のようになっています。 消化管のSSTRに結合した場合には、ガストリン、セクレチン、コレシストキニンの分泌を抑制し、消化管の運動量を低下させます。 当然消化器に対して副作用も出てしまいます。   処方意図 「消化管の機能を抑えるため」 ズバリこれですね。上述した通り、乳び胸はリンパ液の漏出ですので、消化管からのリンパ液量を減少させることで状態を改善させることができます。 消化管の機能が抑制されれば、消化管の血流量も減少するので、リンパ液の両も減少することが期待できるかとおもいます。   実際にソマトスタチン系の薬剤は、乳び漏出の抑制に使用されており、1990年の初めの報告以降、種々のケースで使用されています。 Reduction of lymphorrhagia from ruptured thoracic duct by somatostatin 左腎尿管全摘術後に生じた乳糜漏の 1 例 乳び腹水に対してオクトレオチド投与が有効であった子宮頸癌 現時点ではここまでの解説とさせていただきます。 また時間があるときに、より良く書き直していきたいと思います。 読んでいただきありがとうございました。

(日本語) 授乳婦が飲んでも良いクスリー母乳中に移行しやすい薬剤の科学的性質、子供への影響ー

Sorry, this entry is only available in Japanese.  母乳に移行しやすい薬剤 「授乳中ですけど、この薬飲んで大丈夫ですか?」 薬剤師であれば、必ず遭遇する質問だと思います。 多くの場合答えられません。そして添付文書をみると、 「治療の有益性があると判断される場合にのみ使用」 というありきたりな記載。 私はいつも科学的に判定できないものか?と考えてきました。 答えにたどり着けるかわかりませんが、少しまとめてみます。 Topics & Check Point !! 1. 母乳の性質 2. 母乳に移行しやすい薬剤の科学的性質 3. 必ず注意すべき薬剤 4. 授乳中に頻用される薬剤 5. 最後に(注意事項) 先に参考にした文献を引用しておきます。 知っておくと役に立つ小児科の知識(昭和学士会雑誌, 2013, vol 73, pp301-306) 母乳と薬ハンドブック(大分県「母乳と薬剤」研究会) 母乳および調製粉乳と乳児の脂質栄養  1:母乳の性質 これはこれだけでネタ性があったので、また別件で書いてみます。 ・pH:6.6-7.0 ・15%が脂肪 ・脂肪分は、母体の食事の影響を受ける   2:母乳に移行しやすい薬剤の科学的性質 弱塩基性薬剤>弱酸性薬剤 分子量250~500ダルトン アルブミン結合率の小さな薬剤 母乳中に移行する薬の量は極めて微量で、平均して1%程度。 詳細は、本ページ下部を。   3:必ず注意すべき薬剤 知っておくと役に立つ小児科の知識(昭和学士会雑誌, 2013, vol 73, pp301-306) この文献から引用しました。一度お目通しください。 抗がん剤、放射性製剤、リチウム、シクロスポリン、フェノバルビタール、エトスクシミド   4:授乳中に頻用される薬剤 1:検査の造影剤 授乳婦は、バリウムやMRIガドリニウムが使用されやすい。 バリウムは、ほとんど吸収されないので問題にならない。 ガドリニウムは、母乳に移行しにくく、もし移行したとしても、児にはほとんど影響がない。 2:解熱鎮痛薬 ほとんどの解熱剤は母乳にいこうしにくいが、もし使用する場合は、アセトアミノフェン(カロナール)、イブプロフェン(ブルフェン)にしましょう。 3:抗ヒスタミン薬 眠気を伴うものは回避する(膜透過性が高い) ロラタジン(クラリチン)、セチリジン(ジルテック)、フェキソフェナジン(アレグラ)が望ましい。 クロモグリク酸(インタール)は消化管からほとんど吸収されないので安全に使用できる。 サルブタモール(サルタノール)も通常量で使用できる。 テオフィリン(テオドール)は使えないことはないが、注意が必要である。 4:抗菌薬 ペニシリン、セフェム、マクロライドは1歳未満にも使うことがあるため良い。 テトラサイクリン、クロラムフェニコール、サルファ剤は避ける 5:抗ウイルス薬 アシクロビル(ゾビラックス)、バラシクロビル(バルトレックス)、オセルタミビル(タミフル)は、授乳を介して児が摂取する量は小児用量よりはるかにすくなく、問題になりにくい。 ザナミビル(リレンザ)、ラニナミビル(イナビル)は吸入なので心配いらない。 6:降圧薬 ACEI(レニベース、カプトプリル)は新生児の授乳婦には使用しない方が望ましいとなっているが、母乳中の量はごくわずかである。 ヒドラジン(アプレゾリン)は母乳中濃度は極めて低い ニフェジピン(アダラート)は安全と考えられている。 メチルドパ(アルドメット)も移行性が少ない。 7:ステロイド プレドニゾロン(プレドニン)5mgを飲んだ量の0.14%が母乳中に移行するとされている。 少ない量ではあるが、念のために4時間ずらすことが望ましい。 8:甲状腺薬 レボチロキシンナトリウム(チラージンS)は母乳にあまり移行しない プロピオチオウラシル(プロパジール)は母乳にあまり移行しないため望ましい。 チアマゾール(メルカゾール)もあまり移行しないが児の甲状腺機能をチェックすべき。 9:抗精神薬 基本的に使用すると授乳できなくなる薬剤はないが、児の発達状況をモニタリングする。 以上、知っておくと役に立つ小児科の知識(昭和学士会雑誌, 2013, vol 73, pp301-306)より 5:最後に 今回、授乳中でも使用できうる薬剤を列挙しましたが、必ずしも添付文書上では許可されているわけではありません。 薬剤師さんは、危険性があるものが処方されていた場合、医師に確認はとってください。 母乳と薬ハンドブック(大分県「母乳と薬剤」研究会)   母乳を化学的に分析してみましょう。 Science Point!! S1:弱酸性なので弱塩基性薬剤が移行しやすい S2:強酸薬剤、強塩基薬剤は母乳に移行しにくい S3:弱塩基性薬剤 S1:弱塩基性薬剤が母乳に移行しやすい 生体内のpHは7.4 母乳のpHは6.6-7.0 弱酸性および弱塩基性薬剤は、pKaが比較的7に近く、血漿中で分子型が多少存在してしまいます。これが細胞膜を通過して乳腺に分配してしまいます。 分子型の薬剤は、あくまでも細胞膜を通過するための形態であり、最終的に血漿と母乳どちらに居座るかは、イオン化しやすいかどうかということになります。 なので、「生体内のpHは7.4」「母乳のpHは6.6-7.0」ということから弱塩基性薬剤が母乳に居座りやすくなります。 S2:強酸性薬剤と強塩基性薬剤は膜透過が弱く母乳に到達しにくい 強酸性、強塩基性薬剤は生体内でイオン型割合が非常に多くなるため、細胞膜を通りづらく乳腺細胞にたどりつきにくくなります。 強酸性薬剤が分子型になるにはpH1-2以下の条件が必要です。逆に強塩基性薬剤が分子型になるには、pH13-14の条件が必要です。 S3:弱塩基性薬剤の名前 薬を作るとき、固体であることが製剤化で重要となります。 アミンみたいな含窒素化合物は、塩にするために「HCl:塩化水素」が加えられていることがあります。 つまり、「○○○○塩酸塩」は塩基性薬剤であることが多く注意が必要です。 ちなみに○○○○塩酸塩は塩基性化合物の酸性塩です。 詳細は過去記事:塩基性塩と酸性塩 を  

(日本語) 不眠に使用できる注射剤は?末期がんや経口投与不可患者の睡眠障害(不眠)をコントロール。(ミダゾラム、フルニトラゼパム)

Sorry, this entry is only available in Japanese. 「経口投与できない末期がん患者に対して使える睡眠薬はあるか?」 と相談されたという話を聞いたので、経口投与以外で、不眠をコントロールする方法を調べてみることにしました。 睡眠障害のコントロールは、実は錠剤などの内服薬でも治療が達成されていない症状だと思います。 それにもかかわらず、睡眠薬の経口投与ができない場合、薬剤の選択肢は大きく制限されてしまいます。 睡眠に使用できそうな注射剤としては… ミタゾラム(短時間)、フルニトラゼパム(中時間)、セコバルビタール、ジアゼパムが沈静系の注射剤として存在しています。 Check Point!! ・睡眠に適応をとっているのは、セコバルビタール注のみ。注射剤の添付文書の効果効能に「不眠症」があるのはこれだけでした。 ・フルニトラゼパム注(サイレース、ロヒプノール)、ミタゾラム注(ドルミカム)は麻酔前投与など。 ・ジアゼパム注(ホリゾン)は、基本的に痙攣に対して使用 ざっとまとめるとこんな感じです。たったこれだけの様です。(漏れがあったらごめんなさい。) 上に列挙した沈静系の注射剤は、実はほとんどが全身麻酔の導入に使用される薬剤です。 とはいえ、セコバルビタールみたいなバルビツールなど、今時使いたくないものです。 実際には、フルニトラゼパムやミタゾラムといった、ベンゾジアゼピンが使用されることもあるみたいです。文献を引いてみました。 注射剤の使用事例 終末期がん患者の不眠に対するフルニトラゼパム単回皮下投与の有効性について。 一般病棟における終末期がん患者の睡眠障害に対するミダゾラムの使用 という二つの文献が見つかりました。先生方は一度目を通しておくとよいかと思います。 Single-Dose Subcutaneous Benzodiazepines for Insomnia in Patients With Advanced Cancer 英語文献です。 不眠に対するベンゾジアゼピンの皮下注射という記事を、やぎクリニックの矢木先生が書いているので紹介します。 しっかりと引用があるので、こういう記事は大好きです。 作用の選択性的に、 入眠困難型の不眠には短時間型のミダゾラム 中途覚醒、早朝覚醒型には中時間型のフルニトラゼパム を投与という形での使用となると思います。 Single-Dose Subcutaneous Benzodiazepines for Insomnia in Patients With Advanced Cancer この文献によると、一日一回ミダゾラム約2㎎とフルニトラゼパム約1㎎で、それぞれ57%(ミダゾラム)と75%(フルニトラゼパム)の患者が6時間以上睡眠をとることができたとの内容です。 どの不眠症のタイプにて投薬したかについては情報が確認できませんでした。睡眠のタイプによらずでの結果であればなかなかなものだと思います。 今回いろいろ文献を読んだ結果、末期がん患者でほとんどの人が不眠と戦うことになっていることがわかりました。 経口投与が可能であればいいのですが、何せ末期がん患者ともなると、普通の投薬ルートが確保できないことはよくあることだと思います。 舌下や点鼻など、様々な剤形が睡眠薬には求められていると感じました。 読んでいただきありがとうございました。